辛普森一家是居住在美国「心脏地带」类型的小镇内糊的一个典型家庭。家中的父亲荷马担任著内糊核电站的安全检查员——这个职位与他粗心、弄臣式的个性显得很不相称。他的妻子玛姬·辛普森，是一位典型的美国式主妇和母亲。他们有著三个孩子：十岁的大儿子巴特是一个麻烦制造者；八岁早熟的女儿丽莎是一位积极行动主义者；小女儿麦姬是一个几乎不会说话，只能用吸橡皮奶嘴进行交流的婴儿。这家人养有一条名叫勇哥的狗，以及一只名叫雪球二世的猫。两只宠物都曾在几集动画中充当中心角色。尽管度过了许多次节日或生日这样的年度重要事件，辛普森一家人都没有因为真实岁月的流逝而逐渐老去，其面貌与他们在1980年代末露面时并无二样。 《辛普森家庭》有许多怪僻的次要角色：同事、老师、亲朋好友、地方名人。格朗宁起初只是打算让这些角色出现一次，让他们充当笑料制造者，或用来填补小镇需要的一些功能。不过，大部分的这些角色后来都被保留了下来，其形象也得到扩充，甚至不少角色在后来还成为了几集动画的中心人物。

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